Играть на этот раз будем за Джеймса Хеллера (James Heller), профессионального военного, потерявшего семью во время эпидемии. Хеллер будет противостоять прошлому протагонисту, Алексу Мерсеру, которого на этот раз определили в злодеи. Если Мерсер представлял собой воплощенную ярость, то Хеллер будет более хладнокровным персонажем.
События игры будут разворачиваться по-прежнему в Нью-Йорке - охваченном страшной эпидемией. Концепция игры останется прежней: мутанты, взрывы и резня. Однако, бездумного беспредела станет меньше, поскольку разработчики хотят создать атмосферу отчаяния и некоторой беспомощности в связи с происходящими событиями.
